Das musikalische Multitalent Brian Setzer wurde am 10. April 1959 in New York City geboren und wuchs in Massapequa, Long Island, auf. Schon als Kind entdeckte er seine Liebe zur Musik und begann, das Instrument Euphonium und in der Grundschule das Baritonhorn zu spielen. Als Teenager verfiel er zunächst dem Big Band Jazz und war darum sehr oft in New York, um Jazzclubs zu besuchen. Später entdeckte er dann die Gitarre als Instrument für sich.

Bevor er 1979 gemeinsam mit dem Schlagzeuger Slim Jim Phantom und dem Kontrabassisten Lee Rocker die Stray Cats aus der Band Tomcats gründete, spielte er mehrere Jahre lang in der New Wave-Band Bloodless Pharaohs. 1984 lösten sich die Stray Cats dann zum ersten Mal auf. Nach der Auflösung spielte Brian von 1985 bis 1986 als Lead-Gitarrist in Robert Plants Oldies-Band The Honeydrippers. 1986 startete Setzer das erste Mal eine Solokarriere und veröffentlichte das Album „The Knife Feels Like Justice“, welches keinen besonderen Erfolg erzielte. Im selben Jahr fanden die Stray Cats wieder zusammen um das Album „Rock Therapy“ aufzunehmen, trennten sich aber schließlich Anfang der 90er Jahre wieder.

Nach der Trennung veröffentlichte Setzer ein weiteres Soloalbum: „Live Nude Guitars“. Kurz darauf schlossen sich die Stray Cats ein weiteres Mal zusammen und veröffentlichten innerhalb von vier Jahren drei Alben. Nach einer weiteren Auflösung der Band musste ein neues Projekt für Setzer her und somit gründete er Mitte der 90er Jahre das 17-köpfige Swing-Band-Ensemble Brian Setzer Orchestra, mit welchem er seinen Rockabilly-Boogie für die Swing-Ära der Neuzeit neu gestaltete. Der Song „Jump Jive & Wall“ aus dem Album „The Dirty Boogie“ aus dem Jahr 1998 kletterte bis zum 9. Platz auf den Top 200 der Billboard Charts. Das Brian Setzer Orchestra veröffentlichte bisher 9 Alben und tourt auch heute noch regelmäßig. Neben dem Brian Setzer Orchestra veröffentlichte er weitere Soloalben, darunter „The Knife Feels Like Justice“, „Rockin‘ By Myself“, „Nitro Burnin‘ Funny Daddy“, „Rockabilly Riot Vol. 1: A Tribute to Sun Records“, „13“ und „Red Hot & Live“.

Insgesamt hat Setzer bisher drei Grammys gewonnen und erhielt 1999 den Orville H. Gibson Lifetime Achievement Award bei den Gibson Awards. Im Jahr 2002 wurde Brian in einer Episode der „Simpsons“ animiert und 2006 gebeten, im Weißen Haus für den Präsidenten der Vereinigten Staaten zu spielen. Im Juli 2005 veröffentlichte Brian Setzer die CD „Rockabilly Riot! Vol.1: A Tribute To Sun Records“ als Hommage an Elvis Presley, Carl Perkins, Johnny Cash und weitere Sun-Musiker. Mit diesem Album ging Setzer auf Europatournee und stieg sogar in die deutschen Albumcharts.

Auf der Suche nach einer Backgroundsängerin für das Brian Setzer Orchestra traf Setzer seine dritte Frau Julie Reiten. Das Paar heiratete im Jahr 2005 und lebt seitdem in Minneapolis, Minnesota.